Professor Gerald I. Shulman har ændret vores forståelse af, hvorfor kroppen mister evnen til at reagere på insulin og udvikler type 2-diabetes. Yale-professoren modtager Diabetes Prize for Excellence 2025, uddelt af European Association for the Study of Diabetes (EASD) og Novo Nordisk Fonden.
I mere end 30 år har Professor Gerald I. Shulman vist, hvordan fedt, der lagres de forkerte steder – i muskel- og leverceller – forstyrrer insulinsignaleringen. Hans forskning har også vist, at livsstilsændringer og nye lægemidler under udvikling kan vende skaden.
Shulman er George R. Cowgill-professor i medicin og i celle- og molekylær fysiologi ved Yale School of Medicine, hvor han også er meddirektør for Yale Diabetes Research Center og tidligere Howard Hughes Medical Institute-investigator. Hans arbejde kombinerer klinisk indsigt, avanceret NMR billeddannelse og biokemisk analyse for at kortlægge de molekylære mekanismer bag insulinresistens – og dermed udviklingen af nye behandlinger.
“Professor Shulmans forskning har ændret vores forståelse af årsagerne til type 2-diabetes,” siger Chantal Mathieu, formand for EASD. “Ved at påvise den rolle, som ektopisk fedt spiller – dvs. fedt, der lagres de forkerte steder i kroppen – især i muskel- og leverceller – og demonstrere, hvordan disse ændringer kan vendes, har han lagt grunden til nye forebyggende og terapeutiske strategier. Hans bidrag har ændret hele feltet – fra grundforskning til patientbehandling.”
Prisen anerkender fremragende diabetesforskning eller teknologiske fremskridt og ledsages af 6 millioner DKK, hvoraf 5 millioner går til forskning, mens resten er en personlig hæderspris. Shulman holder sin prisforelæsning på det 61. EASD-årsmøde i Wien den 15.–19. september 2025.
Barndommens somre tændte et livslangt spørgsmål om diabetes
Shulmans fascination af stofskiftet begyndte længe før lægestudiet. Hans far, der var læge, drev en sommerlejr for børn med type 1-diabetes i det nordlige Michigan.
“Som niårig så jeg mine værelseskammerater få deres urin testet dagligt for glukose og ketoner, stå i kø til deres daglige insulininjektioner og tilpasse deres kost for at holde sig sunde,” husker Shulman.
“Nogle gange gik det galt – deres blodsukker styrtdykkede, og vi skyndte os at give dem appelsinjuice, før de mistede bevidstheden. Jeg så, hvad der kunne ske, hvis man ikke fik det under kontrol med det samme. Det fik mig til at undre mig: hvorfor mister kroppen overhovedet evnen til at håndtere glukose? Det spørgsmål besluttede jeg mig for at forsøge at besvare.”
Fra metabolisme-snapshots til realtidsfilm
Tidligt i sin karriere var Shulman pioner i brugen af magnetisk resonansspektroskopi (MRS) til at studere menneskets stofskifte i realtid.
“Før tog vi kun snapshots – enkeltstående blodprøver eller biopsier,” siger han. “Med MRS er det som at lave en film. Vi kunne følge glukose og lipider bevæge sig gennem kroppens organer uden invasive indgreb.”
Shulmans gruppe viste, at de fejlplacerede fedtstoffer – især diacylglyceroler – fungerer som “molekylære vandaler” og forstyrrer insulinsignaleringen. I muskler blokerer de glukoseoptagelsen; i leveren udløser de en overproduktion af glukose, selv når kroppen har nok af det.
“Vi indså, at det ikke var svær overvægt i sig selv, der forårsagede insulinresistens,” forklarer han. “Det var stedet, hvor fedtet blev lagret. Fedt under huden er relativt harmløst – men i muskel- eller leverceller er det som olie spildt på gulvet: det skaber problemer, hvor det ikke hører hjemme. Derfor kan selv nogle slanke mennesker – eller personer med meget lidt kropsfedt – lipodystrofi – også kan udvikle insulinresistens og dermed diabetes.”
Når fedtet fjernes, vender følsomheden tilbage
Shulmans arbejde stoppede ikke ved mekanismen. Hans team viste, at selv et lille tab af ektopisk lever- og muskelfedt – gennem kost, motion eller målrettede lægemidler – kunne genoprette insulinfølsomheden og normalisere blodsukkeret.
“En af de mest opmuntrende ting, vi har fundet, er, hvor hurtigt det kan ændre sig,” siger han. “Inden for få uger kan den rette intervention sænke leverfedtindholdet og forbedre leverens insulinfølsomhed – selv uden vægtnormalisering.”
Det forklarer, hvorfor kalorierestriktion eller GLP-1-behandlinger kan fjerne insulinresistens, selv før der er sket et større vægttab. Hans gruppe viste også, at motion kan bryde igennem de fedtforårsagede blokeringer i insulinsignaleringen og genskabe musklernes følsomhed over for insulin.
“Baseret på denne molekylære mekanisme har vi udviklet flere nye lægemidler, der øger lever- og muskelcellernes evne til at forbrænde mere fedt og reducere skadelige lipider i disse celler. Det sænker aktiviteten af nøgleenzymer, der blokerer insulinvirkningen og vender insulinresistens – mål, vi har forfulgt i tre årtier,” forklarer Shulman.
“I de tidlige forsøg på mennesker ser vi markante reduktioner i leverfedt og hyperlipidæmi sammen med forbedret insulinfølsomhed – uden sikkerhedsproblemer indtil videre. Kombineret med GLP-1-analoger, især de nye orale GLP-1-agonister, bør disse lægemidler øge effekten, sænke omkostningerne og gøre behandlingen tilgængelig for flere.”
Et overlevelsestrick, der nu skaber sygdom
Shulman undersøgte også den evolutionære baggrund for, at fedt i de forkerte celler kan udløse insulinresistens. Han opdagede, at mekanismen engang beskyttede mennesker under sult. Når føden var knap, blev fedt flyttet ind i muskel- og leverceller. Det satte processen i gang og sørgede for, at glukose blev gemt til hjernen.
“Den overlevelsesstrategi var genial, når maden var knap,” siger han. “I dag, med kronisk overernæring, før den selvsamme proces til udvikling af insulinresistens, type 2-diabetes og andre sygdomme.”
”I nutidens usunde fødevaremiljø med ultraforarbejdede, stærkt fristende produkter er ektopisk lipidinduceret insulinresistens – altså når fedt lagres de forkerte steder i kroppen og blokerer for insulinsignaleringen – blevet skadelig. Den fører ikke kun til type 2-diabetes, men også til fedtleversygdom, hjertesygdom, Alzheimers og fedmerelaterede kræftformer.”
Shulman kombinerer nu MRS med genetik, metabolomik og kliniske forsøg for at identificere personer i risikogruppen, før sygdommen udvikler sig.
“Mit langsigtede mål er at opdage og vende insulinresistens tidligt – at reparere rørene, før vandet bryder igennem. I dette tilfælde: at genoprette insulinfølsomheden, før diabetes opstår,” siger han.
“Nu hvor vi har identificeret den molekylære basis for insulinresistens og har nye lægemidler i pipelinen, der sikkert kan vende processen, bør vi se frem mod at behandle den her type insulinresistens hos unge – ligesom vi gør med for højt blodtryk og forhøjet kolesterol. På den måde kan vi forebygge type 2-diabetes sammen med MASLD/MASH, hyperlipidæmi, Alzheimers og fedmerelaterede kræftformer – længe før blodsukkeret stiger.”
Fra nysgerrighed til gennembrud, der ændrer liv
Fra somrene på sin fars diabeteslejr til global anerkendelse har Shulmans karriere været drevet af et simpelt spørgsmål: hvorfor mister kroppen kontrollen over sin egen energibalance? Hans svar har ændret den måde, verden forstår – og behandler – diabetes på.
“Jeg er beæret over at modtage denne pris,” siger Shulman. “Den mest værdifulde finansiering er de ubegrænsede midler – de giver dig mulighed for at tage chancer og udforske ideer, som ingen andre ville støtte. Det er sådan, gennembrud sker. Det, der begejstrer mig mest, er at omdanne disse opdagelser til strategier, der forbedrer folks liv. Det er derfor, vi forsker.”
Om EASD
European Association for the Study of Diabetes (EASD) e.V. er en medlemsbaseret non-profit organisation, hvis mission er at fremme forskning, uddannelse og samarbejde af højeste kvalitet inden for diabetes. Dens årsmøde er blandt verdens største diabeteskonferencer og tiltrækker hvert år tusindvis af deltagere.
EASD er førende inden for uddannelse af sundhedspersonale og udarbejder erklæringer og retningslinjer, der omsætter den nyeste forskning til bedste praksis i behandlingen af diabetes. Foreningen udgiver Diabetologia, et internationalt tidsskrift med en impact factor på 10,2 (2024).
I 2000 styrkede EASD sit engagement i diabetesforskning ved at oprette European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD), som siden har bevilget over 130 millioner euro til forskning.
Læs mere på www.easd.org
