AF MORTEN BUSCH
Kræftmedicin, vacciner og blodprotein kan i dag produceres i de såkaldte CHO-celler. Forskernes viden om CHO-cellernes enormt komplekse stofskifteprocesser har indtil nu været fragmenteret og mangelfuld. Et international forskerhold med dansk deltagelse samler fragmenterne og skaber et overblik, der kan gøre lægemiddel-produktion billigere og mere effektiv.
Når det gælder helbredet, går vi sjældent på kompromis på grund af pris. Lægemidler fordyres ofte, fordi man skal dyrke mange hundrede liter cellekultur for at få selv små mængder stof ud. Forskere ved Danmarks Tekniske Universitet og University of California har nu samlet den ellers ufuldstændige viden om de celler, man benytter, til en mere fuldstændig model, den såkaldte konsensusmodel.
“Modellen giver os forskere mulighed for at designe bedre CHO-celler, som er optimeret til produktion af terapeutiske proteiner, hvilket kan resultere i lavere priser og større tilgængelighed af mange lægemidler,” forklarer forfatter og adjunkt Nathan Lewis fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved University of California, San Diego omkring den ny forskning i tidsskriftet Cell Systems.
CELLENS VEJE KORTLAGT
Mere end halvdelen af de mest solgte proteinbaserede lægemidler på markedet i dag produceres ved hjælp af de såkaldte CHO-celler (Chinese Hamster Ovary-celler). Det drejer sig bl.a. om kræftmedicin, blodproteiner, enzymer til stofskiftesygdomme, vacciner og forskellige menneskelige hormoner.
Den ny model afdækker som den første hele netværket af biosyntetiske veje i CHO-celler. Det kan sammenlignes med at kortlægge veje og trafikmønstre i et land. Når forskerne designer nye cellelinjer med nye stofskiftefunktioner, svarer det til at udvide vejnettet og lukke uønskede veje, så trafikken kun kan følge bestemte mønstre. Overført til celleniveau betyder det, at cellens næringsstoffer kan rettes specifikt til at indgå i den del af stofskiftet, hvor de proteinbaserede lægemidler produceres.
For at konstruere konsensusmodellen kombinerede forskerne tre eksisterende modeller for CHO-cellers stofskifte. Det viste sig, at modellerne dækkede meget forskellige aspekter af stofskiftet, og derfor havde de tre modeller kun 22% af reaktionerne til fælles. Konsensusmodellen giver således et langt større overblik over CHO-cellers stofskifte end før.
“Nu kan forskere i hele verden arbejde langt mere strategisk med deres CHO-celledesign. Så i stedet for at screene og teste milliarder af celler for at finde frem til den éne celle, der ved en tilfældighed producerer høje koncentrationer af det ønskede lægemiddel, kan man foretage simuleringer i computeren, før man går i laboratoriet. Det her er et meget vigtigt redskab for CHO-celleforskere,” forklarer Nathan Lewis.
OMFATTENDE INTERNATIONALT SAMARBEJDE
Det omfattende forskningsprojekt omkring den nye model involverede partnere fra USA, Danmark, Singapore, Australien, Chile, Island og Saudi-Arabien, og modellen – med det mundrette navn iCHO1766 – omfatter ikke mindre end 6643 stofskiftereaktioner og 2341 unikke metabolitter, dvs. produkter eller mellemprodukter af molekyler.
“Modellen er primært baseret på CHO-data. I de tilfælde hvor der ikke var CHO-data tilgængelige, brugte vi dog data fra menneskeceller og cellelinjer fra mus. Modellen er dynamisk og vil blive opdateret, efterhånden som det videnskabelige samfund finder nye data eller forbedringer,” forklarer hovedforfatter og ph.d.-studerende Hooman Hefzi fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability ved University of California, San Diego.
Værktøjet giver forskerne mulighed for at simulere genetiske ændringer direkte på computeren uden at skulle udføre langsommelige eksperimenter i laboratoriet. Hvis en forsker fx ønsker at producere et bestemt antistof i en CHO-celle, vil modellen fortælle ham eller hende, hvilke signalveje som indgår i produktionen, og hvilke vækstbetingelser der formentlig vil give det bedste udbytte.
”For at teste om modellens forudsigelser afspejlede virkeligheden, udførte vi en række testkørsler og sammenlignede dem med reelle data fra flere forskellige laboratorier. I gennemsnit afveg forudsigelserne kun 25% fra det faktiske resultat. Dette viser, at modellen er temmelig nøjagtig, men stadig kan forbedres,” forklarer Hooman Hefzi.
LAVERE PRISER OG STØRRE TILGÆNGELIGHED
Salget på verdensplan af proteinbaserede lægemidler udgør mere end 140 milliarder dollars om året. Siden genomsekvensen for CHO-cellelinjen K1 i 2011 blev kortlagt, er brugen af CHO-celler til at producere skræddersyede terapeutiske proteiner for alvor blevet realiserbar. Trods det store marked kan lægemidlerne dog stadig kun fremstilles i ret beskedne mængder i CHO-celler. Det kan den ny model ændre på.
Selv de bedste cellelinjer i dag producerer kun i omegnen af 5-10 gram aktivt lægemiddel pr. liter. Det lave udbytte og den høje efterspørgsel betyder, at bio-lægemidler er relativt dyre – endnu. Den nye model forbinder endelig terapeutisk protein-produktion til de næringsstoffer, der forbruges af CHO-cellerne. Det gør cellerne bedre egnede til dyrkning i industriel skala.
Visionen for forskningen på Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability er på verdensplan at lede og accelerere udviklingen af CHO-cellebaseret produktion til udviklingen af næste generation af biofarmaceutika. Den nye model øger chancen for at realisere denne vision, da den giver forskerne mulighed for at designe endnu bedre CHO-celler, som er optimeret til produktion af terapeutiske proteiner. Det kan resultere i lavere priser og større tilgængelighed af mange lægemidler.
Med den nye model får man en helt ny og billigere måde at fremstille medicin til en lang række formål, f.eks. antistoffer til brug i behandlingen af kræft, lægemidler mod psoriasis og blodsygdomme samt immunsystemrelaterede sygdomme. For samfundet vil det på den lange bane kunne betyde en stor økonomisk besparelse, hvis prisen på medicin kan nedbringes.
Artiklen “A Consensus Genome-scale Reconstruction of Chinese Hamster Ovary Cell Metabolism” er publiceret i Cell Systems, og har medforfattere fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark, Kgs. Lyngby, Danmark
