Professor Nikos Hatzakis har modtaget 60 mio. kr. gennem en Challenge Programme-bevilling fra Novo Nordisk Fonden til at realisere fremtidens lægemidler.

Oligonukleotider, hvilket vil sige små stykker RNA eller DNA, rummer et enormt medicinsk potentiale i forhold til at kurere en lang række sygdomme fra metaboliske og neurologiske sygdomme til muskelsygdomme og kræft.

Lægemiddeludviklere har dog svært ved at realisere det fulde potentiale i oligonukleotiderne, simpelthen fordi størstedelen af medicinen forsvinder, inden den overhovedet har en effekt i de relevante celler.

Nu har et team af forskere med professor Nikos Hatzakis fra Kemisk Institut ved Københavns Universitet i spidsen modtaget 60 mio. kr. gennem Novo Nordisk Fondens ambitiøse Challenge Programme til at overkomme udfordringerne med brugen af oligonukleotider som lægemidler.

Formålet med det seksårige forskningsprojekt er at skabe en forståelse af, hvorfor størstedelen af oligonukleotiderne forsvinder, og udvikle teknologierne til at forhindre det.

»Brugen af oligonukleotider som lægemidler har et kæmpe potentiale inden for behandling af alle mulige sygdomme, hvor proteiner i kroppen ikke virker, som de skal. Allerede i dag er markedet for denne type medicin af en størrelse på fem mia. dollar om året, og det kommer formentlig til at stige til 10 mia. dollar om året over de kommende år. Der er med andre ord stor medicinsk og kommerciel interesse i at få knækket koden til at kunne levere RNA- og DNA-baseret medicin til syge celler,« forklarer Nikos Hatzakis.

Lægemidler når ikke effektivt frem til cellerne
Behandlinger med oligonukleotider har mere end almindeligt svært ved at nå frem til de syge celler, som de skal have effekt i.

For det første forsvinder en stor del af lægemidlerne i kroppen undervejs, og når først oligonukleotiderne kommer ind i de relevante celler, bliver op imod 95 pct. smidt i cellernes skraldespand, inden de overhovedet når at have en effekt.

Omfanget af spild er ikke kun skidt for økonomien hos de lægemiddelproducenter, som laver lægemidler baseret på oligonukleotider, det øger også risikoen for bivirkninger og giver dårligere kontrol over lægemiddeleffekten.

Helt centralt i leveringen af oligonukleotiderne til cellerne er de såkaldte endosomer, som er små beholdere af cellemembran, der bringer molekyler fra omgivelserne ind i cellerne. Når oligonukleotider på den måde bliver fragtet ind i cellerne, skal de på en eller anden måde bryde ud af endosomerne for at have en effekt.

For nogle år siden opdagede forskere, herunder Nikos Hatzakis, at endosomernes membran faktisk åbner sig, hvilket giver mulighed for at frigive oligonukleotiderne til cellens indre, men i langt de fleste tilfælde sker det alligevel ikke. Derfor har kun fem pct. af de oligonukleotiderne, som kommer ind i cellen, en effekt. Resten bliver kasseret.

»Det var en helt ny opdagelse, og formålet med det fremadrettede forskningsarbejde er at finde ud af, hvorfor indholdet i endosomerne ikke bliver frigivet inde i cellerne. Kan vi finde ud af det, kan det være en opdagelse til milliarder af kroner, da det vil være ekstremt værdifuldt for lægemiddelproducenter, som arbejder med medicinske behandling med oligonukleotider,« forklarer Nikos Hatzikis.

Vil udvikle behandling mod hjertemuskelsygdom
I forskningsarbejdet, der sker i et samarbejde mellem forskere fra Københavns Universitet, Harvard Medical School, Boston Children’s Hospital og Instituto de Medicina Molecular ved universitet i Lissabon, vil forskerne gå hele vejen fra en bedre forståelse af de kemiske udfordringer ved frigivelse af oligonukleotider i endosomerne til udvikling af et decideret lægemiddel.

For det første vil Nikos Hatzakis gruppe og forskerne fra Havard Medical School (ledet af Tom Kirchhausen) lave dybdegående undersøgelser med avancerede mikroskoper af, hvordan endosomerne åbner sig, og hvorfor oligonukleotiderne alligevel sidder fast indeni. Dette involverer direkte observation af interaktionerne mellem endosomer og oligonukleotider, undersøgelser af hvordan endosomerne bevæger sig i celler samt brug af kunstig intelligens til analysedelen af forskningsarbejdet.

Efterfølgende vil denne viden blive benyttet af forskere på Kemisk Institut på Københavns Universitet (ledet af Knud Jensen og Nikos Hatzakis) til at designe oligonukleotider, som ikke klumper sammen i endosomerne og derfor lettere bliver frigivet i cellerne.

Endelig vil forskerne fra Portugal (ledet af Maria Carmo Fonseca) udnytte den samlede forståelse af interaktionerne mellem endosomer og oligonukleotider til at udvikle en behandling til personer med hjertemuskeldystrofi.

Denne behandling vil blive undersøgt i først hjerteceller og derefter mus, men det er målet, at den skal hele vejen til kliniske forsøg i mennesker.

»Vi udvikler både en universal værktøjskasse, som andre inden for feltet kan gribe ned i ved udviklingen af lægemidler baseret på oligonukleotider, samt et lægemiddel til at vise, at metoderne virker. Værktøjerne vil være som at åbne en skattekiste, fordi de kan benyttes til at udvikle behandlinger mod en lang række sygdomme,« siger Nikos Hatzakis.

Han uddyber, at det på grund af forskningsprojektets ambitiøse natur er helt essentielt med funding af den størrelse, som følger med en Challenge Programme-bevilling.

»Forskning er en langvarig proces, og dette er ikke en opgave, som kan løftes af en håndfuld forskere, der arbejder sammen. Der er behov for kritisk masse på tværs af discipliner for at få succes med projektet, og til det skal der bruges finansiering af en størrelse, som vi her har fået,« siger Nikos Hatzakis.

Modtagere af Challenge Programme-bevillinger i 2023
I 2023 er der blevet givet i alt 378,7 millioner kr. til syv bevillinger inden for tre Challenge Programme-temaer. Projekterne løber over seks år og fordeler sig således:

RNA- og oligonukleotid-baseret terapeutik

• Nikos Hatzakis, University of Copenhagen. “Center for Optimized Oligo Escape and Control of Disease” (59.987.498 kr.)
• Jørgen Kjems, Aarhus University. “Center for RNA Therapeutics towards Metabolic Disease (RNA-META)” (59.999.374)

Forudsigelse af klimaændringer og effekten af løsninger til at afbøde dem

• Christine Schøtt Hvidberg, University of Copenhagen. “PRECISE – PREdiction of Ice Sheets on Earth” (41.791.111)
• Guy Schurgers, University of Copenhagen. “Global Wetland Center” (59.890.858 kr.)
• Shfaqat Abbas Khan, Technical University of Denmark. “Center for Ice-sheet and Sea-level Predictions (CISP)” (DKK 37.020.114 kr.)

Fremtidens landbrugs- og fødevaresystemer

• Paul Neve, University of Copenhagen. “One Crop Health for Next Generation Crop Protection” (59.984.534 kr.)
• Stig Uggerhøj Andersen, Aarhus University. ”N2CROP – Legume innovation for future agri-food systems” (59.997.659)

Om Challenge Programme

Novo Nordisk Fondens Challenge Programme blev etableret i 2014, og siden har fonden årligt uddelt et trecifret millionbeløb til ambitiøse forskningsprojekter med fokus på globale udfordringer.

Challenge Programme er målrettet forskningsprojekter, der med en tematisk tilgang adresserer nogle af de store samfundsudfordringer – heraf navnet Challenge Programme.

Bevillingerne er på op til 60 mio. kr. Læs mere om Challenge-programmet her.